抗惡性良性腫瘤新藥研發熱度不減，同質化競争如何突圍？

不管是全球還是中國的藥物研發中，抗惡性良性腫瘤藥物都占據最大比重。從國家藥監局藥品審評中心近兩年釋出的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告》和《藥品審評報告》來看，中國抗惡性良性腫瘤創新藥研發取得顯著進步，迎來衆多突破，包括靶向治療、免疫治療、細胞治療等，新藥臨床試驗數量不斷攀升，臨床試驗實施效率和品質逐漸提高。

在抗惡性良性腫瘤創新藥市場，在政策引導和市場倒逼之下，一批有資金、研發實力的本土藥企開始進行差異化布局，也湧現出一些優秀的國産抗惡性良性腫瘤新藥，并成功實作“授權出海”。

抗惡性良性腫瘤藥物成熱門研發領域

《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告》和《藥品審評報告》顯示，大陸新藥臨床申請（IND）和新藥上市申請（NDA）治療領域分布上以抗惡性良性腫瘤治療領域為主。另據藥智資料顯示，2016年至2022年，超70%的上市1類新藥為抗惡性良性腫瘤藥物。

2021年，國家藥監局藥品審評中心（CDE）釋出《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》，首次對中國新藥注冊臨床試驗現狀進行全面彙總分析。截至目前，該系列報告共釋出三份。新京報記者盤點三份報告發現，無論是化藥、生物制品，還是後來興起的細胞和基因治療，抗惡性良性腫瘤藥物均是新藥臨床試驗的熱門适應症領域。其中，2021年報告資料顯示，近三年中，各年的化藥臨床試驗數量前10位品種中，均有50%以上品種為抗惡性良性腫瘤藥。2022年報告則新增對細胞和基因治療品種的分析，共登記46項細胞核基因治療産品類臨床試驗，适應症仍以抗惡性良性腫瘤藥物為主。

國家藥監局釋出的《2023年度藥品審評報告》資料也顯示，2023年準許的化藥和生物制品的臨床試驗中，涉及抗惡性良性腫瘤适應症的項目分别為521個和478個，遠遠領先于排在第二位的适應症“皮膚及五官科藥物”（分别為178個和87個）。

從靶點來看，2020年前10位靶點分别為PD-1、CYP51A1、VEGFR、PD-L1等，有9個靶點的藥物适應症領域集中在同一适應症領域，其中7個靶點的藥物品種的适應症超過90%的占比集中在抗惡性良性腫瘤領域。生物制品适應症同樣以抗惡性良性腫瘤藥物為主。

2021年登記臨床試驗的前10位靶點分别為PD-1、PD-L1、VEGFR、HER2等，5個靶點（PD-1、PD-L1、HER2、EGFR和CD3）的藥物适應症超過90%集中在抗惡性良性腫瘤領域，4個靶點（PD-1、PD-L1、HER2和EGFR）的藥物适應症全部集中在抗惡性良性腫瘤領域。2022年報告則未對靶點進行總結，僅在細胞和基因治療品種的臨床試驗中提及，以靶向CD19為主的自體T細胞類臨床試驗數量位列第二。

“國内與全球抗惡性良性腫瘤創新藥研發都聚焦患者未獲滿足的臨床需求進行創新探索。就目前來看，大陸抗癌藥研發相比國際藥物研發水準還存在一定差距。”恒瑞醫藥相關負責人對新京報記者表示，中國抗惡性良性腫瘤創新藥的研發仍面臨巨大挑戰，主要表現為源頭創新儲備有待提高（基礎研究能力有待提高、轉化能力待建構）、靶點開發同質化現象有待改善、臨床研究能力有待提高等多個方面。

部分同類靶點研發“内卷”嚴重

上述2021年報告提及，藥物作用靶點在近三年中均相對集中，PD-1和PD-L1更是尤為突出，适應症也主要集中在抗惡性良性腫瘤領域。

以被業内稱為“内卷之王”的PD-1/PDL-1抗體為例，截至今年3月，國内已有16款PD-1/PD-L1免疫抑制劑上市，4款為進口，12款為中國原研。從國内的研發管線布局來看，針對PD-1/PD-L1靶點仍是新藥研發熱點方向之一。

4月18日，新京報記者查詢丁香園Insight資料庫看到，抗惡性良性腫瘤新藥研發熱門靶點中，CD19、HER2、EGFR、PD-L1、CLDN-18.2排在前五位，項目總數均超過100個。其中，PD-L1有103個在研項目，積極項目占比74%（項目終止或被企業從研發管線移除或無新研發進展等被視為非積極）。排在第一位的CD19的項目總數多達191個，積極項目比例卻僅為56%。

除PD-1/PDL-1抗體外，被譽為“生物飛彈”的ADC（抗體偶聯藥物），也已成為當下新晉熱門“内卷賽道”，競争異常激烈。ADC被認為或将成為下一個平台級産品，2023年全球已上市ADC銷售額破百億美元。中國首個ADC于2014年獲批進入臨床試驗，此後國内ADC臨床研究呈現快速增長趨勢，與全球趨勢同步。

智慧芽全球新藥情報庫資料顯示，截至目前，國内已有7款ADC獲批上市，還有1180個ADC臨床試驗項目在開展，除20款藥物正在進行三期臨床試驗外，其他大多處于早期研發階段。從适應症來看，晚期惡性實體瘤、HE2陽性乳腺癌、非小細胞肺癌競争激烈，臨床試驗數量分别為124個、75個、34個，而針對HE2陽性乳腺癌、非小細胞肺癌的臨床試驗數量也呈上升趨勢。

另據捷信醫藥提供的ADC研發靶點資料來看，ADC藥物靶點主要集中于HER2、CLDN18.2、TROP2，國内針對此三大靶點的ADC類臨床試驗數量占整個ADC臨床試驗的43%，競争異常激烈。而HER2是目前ADC賽道最火熱的靶點，除已經獲批的3個ADC外，國内還有11個該靶點的ADC已進入到2/3期臨床階段。

無論是“内卷王”PD-1/PD-L1免疫抑制劑還是火熱的ADC，抑或是其他熱門靶點，同質化的紮堆研發，勢必造成賽道擁擠，競争激烈，為未來的市場帶來巨大的挑戰。

“新藥同質化開發會占用大量臨床資源，低水準内卷浪費藥企資金。”太平洋證券醫藥行業分析師霍亮博士告訴新京報記者，靶點紮堆是大陸創新藥行業的頑疾，占用大量醫院和受試者資源的同時，也在弱化企業的競争力。以KRAS G12C突變為例，國内該靶點已有超過20款管線進入臨床階段，而攜帶該靶點的國内患者每年僅新發約3-4萬人，可以預見，排序靠後的管線，其注冊和商業化前景會很黯淡，造成了臨床資源和企業資金的雙重浪費。

霍亮博士認為，惡性良性腫瘤新藥研發要規避“靶點紮堆”，可以通過基礎和轉化醫學研究開發新靶點藥物，如難成藥靶點KRAS G12D等；也可以利用新老靶點藥物開發競争格局良好、未滿足臨床需求大的瘤種，如胰腺癌、腎癌、HER2/KRAS G12C/NTRK泛癌種等；還可以開發符合國情、成本可控的新型治療方式，如靶向蛋白降解劑、mRNA惡性良性腫瘤疫苗等。

政策引導向高品質創新邁進

“成熟的靶标，對藥企而言，無論是風險還是經濟成本都能有相應的降低。然而，從惡性良性腫瘤治療的方面去考慮，由于惡性良性腫瘤的異質性，惡性良性腫瘤的不斷耐藥，需要更多的創新藥和差異化治療去滿足更多惡性良性腫瘤患者的需求。我們對創新藥的認識要轉變，要以臨床價值，以市場需求來綜合評估。”捷信醫藥創始人林峰表示，創新藥不僅是全球首創、填補臨床空白的新藥創新，也包括同類藥物最佳的創新，以及打破壟斷、促進競争、為患者提供更多治療選擇的創新。

“在中國新一輪經濟和産業結構深度轉型背景下，以‘同質化競争’是生物醫藥研發周期當中必要的一環。創新藥高水準的、完全自主創新的發展階段進入良性循環，需要依托醫藥領域創新研發的高水準發展。”華東醫藥相關負責人對新京報記者表示，高品質創新發展需要予以時間成長發展。政策層面正在不斷總結目前産業發展現狀的經驗，不斷推出更多以臨床價值為導向，以患者為核心的研發理念的政策，促進抗惡性良性腫瘤藥科學有序地開發。

在推進審評審批不斷提速的同時，CDE強調以臨床價值為導向、以患者獲益為核心的藥物研發理念，引導醫藥企業差異化創新，為此制定《以臨床價值為導向的抗惡性良性腫瘤藥物臨床研發指導原則》，推動生物醫藥研發早日惠及更多有治療需求的患者。此外，《惡性良性腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》《抗體偶聯藥物非臨床研究技術指導原則》等系列技術指導原則，均是以解決臨床需求為目标，為規範和指導創新藥物研發提供可參考标準，推動研發差異化布局。

2023年8月25日，國家藥監局釋出《藥品附條件準許上市申請審評審批工作程式（試行）（修訂稿征求意見稿）》，并在政策解讀時明确提出，某藥品附條件準許上市後，原則上不再同意其他機制、同靶點、同适應症的同類藥品開展相似的以附條件上市為目标的臨床試驗申請。

“監管是減少新藥同質化開發、節約臨床資源的直接途徑。”霍亮博士表示，全行業基礎科學和轉化醫學水準的提升無法一蹴而就的同時，部分藥企又有快速堆疊管線以提升市值/估值的訴求，去做一個已被驗證的靶點可能是一種“高成本效益”的選擇，往往無試錯成本。對此，資本市場調節的能力是有限的。防止臨床資源的過度浪費，需要來自藥監部門的強力監管，上述征求意見稿便承擔了這一重要任務，對減少創新藥的同質化開發、節約臨床資源有較大的促進作用，利好差異化明顯、First-in-Class（同類首創）管線占比較高的創新藥企。

同質化競争下的差異化突圍

政策推動和市場倒逼之下，随着創新藥逐漸成為醫藥企業研發主流的趨勢增強，本土藥企的研發投入力度有望進一步加大，同時新藥研發逐漸向差異化方向發展。

新京報記者從恒瑞醫藥、複星醫藥、健民集團、長春高新、盟科藥業、諾泰生物、海普瑞、君實生物、麗珠集團、微芯生物、前沿生物、康諾亞、澤璟制藥、諾誠健華等衆多上市藥企的年報及公告中，均看到對創新藥差異化布局的描述，一些企業持續優化和推進研發管線，并已取得一定成效。

中國藥科大學附屬上海高博惡性良性腫瘤醫院李進院長在“2023抗惡性良性腫瘤新藥及惡性良性腫瘤治療年終大盤點”會議上就曾指出，大陸“First-in-class”原研産品已經不在少數，并且諸多産品正在研發過程中。

“要開發真正的First-in-Class藥物，需重視基礎研究和轉化研究，這有待各方共同努力，共同促進中國抗惡性良性腫瘤藥物的研發。”恒瑞醫藥相關負責人說道。在華東醫藥相關負責人看來，持續創新和國際化是改變研發“内卷”、賽道“同質化”的動力。企業除了應差異化和前沿性創新産品管線布局，還要持續提升産品國際化運作能力，構築屬于企業自身的核心競争力。

2019年，中國自主研發的抗惡性良性腫瘤藥BTK抑制劑澤布替尼以“突破性療法”的身份在美國獲批上市，實作了中國原研創新藥出海“零的突破”。2023年更是被稱為中國藥企的“出海”元年。據醫藥魔方2023年12月21日披露的資料顯示，2023年，國内共發生了近70筆創新藥License-out（海外授權）交易，已披露交易總金額超350億美元。交易數量持續增長，對外授權交易規模不斷重新整理。抗惡性良性腫瘤創新藥方面，2023年有4款中國原研抗惡性良性腫瘤新藥在海外獲批，分别是獲歐洲藥品管理局準許的替雷利珠單抗，獲美國食品藥品監督管理準許的阿伐替尼、特瑞普利單抗和呋喹替尼。

“中國的惡性良性腫瘤負擔非常沉重，這對中國藥企的新藥研發實力提出了新的要求，同時也促使中國新藥研發能力的‘蛻變’。這幾年已能真切感受到中國創新藥發展的良好趨勢。越來越多的中國原研新藥走出國門，這不僅彰顯了中國新藥的研發實力，也給中國新藥研發更多的信心。”林峰認為，随着中國抗惡性良性腫瘤領域新藥研發的進展，以及中國新藥研究政策的支援，中國目前的市場環境非常有利于發展創新藥，也具備發展創新藥的很多有利條件，如人口衆多，市場潛力大，醫藥領域人才數量全球領先，臨床研究資源豐富，并且新藥審評審批制度基本與國際接軌。新藥研發不易，創新更難，但隻要在前進，結果就一定是朝着更好的方向發展。

注：

IND：大陸新藥臨床申請

NDA：新藥上市申請

CDE：國家藥監局藥品審評中心

ADC：抗體偶聯藥物

First-in-class：首創新藥

新京報記者 王卡拉

校對 盧茜