千萬億分之一升的水，能将化學反應速率提升百萬倍？

水是最常見但也是最神奇的物質。哪怕是一“滴”水，它隻有千萬億分之一升，卻能加速化學反應，所展現出的催化效應令無數科學家瞠目結舌。這就是近些年化學領域前沿熱點——水微滴研究。目前水微滴在有機化學合成、固氮固碳等領域顯示出了巨大的應用潛力，然而其加速反應的機理卻不明确，甚至存在很大争議。

撰文 | 聶少尉、梁秋江、楊軍（香港大學化學系）

01

引言

水是維持生命的必要物質。工業以及農業生産中，水亦是不可或缺的重要原料；化學實驗室中，水也是重要的溶劑。除了以上所需的“大量”水溶液，千萬億分之一升（立方微米）級别的水也廣泛存在于自然環境裡，如大氣中的水蒸氣。令人驚訝的是，近年來随着化學研究的深入，人們發現體積如此之小的“水微滴”（water microdroplet）能夠将一些化學反應的速率提升約10倍甚至1000000倍！關于水微滴的研究迅速成為化學領域的熱點。在讀者閱讀這篇文章時，相信世界各地的化學實驗室正在積極推進微滴化學的研究。

02

水微滴研究的前世今生

顧名思義，水微滴是指體積很小的水滴，其直徑範圍約為1微米至1000微米；它的實體構成上涉及由水分子構成的液相，外圍包裹微滴的氣相（通常為空氣）以及氣液兩相所形成的氣-水界面。雖然微滴研究在化學合成領域較為新穎，但水微滴在日常生活和其他科學研究中并不罕見。家庭中所使用的超音波加濕器就是一個良好的水微滴發生器，水在高頻實體振動下被打散成為直徑1-10微米的水滴，這些水微滴在空氣中擴散進而增加了室内的空氣濕度。水微滴也廣泛存在于大氣層的雲和霧中，其實體化學性質對于研究大氣反應至關重要。長期以來，由于體積小、所能包含的反應物有限，以及需要靈敏的測量手段等原因，水微滴直到近期才在化學合成領域嶄露頭角。

水微滴在化學領域的研究最早可以追溯到上世紀70年代。随着高精度分析測量儀器的發展，特别是高分辨率的質譜儀（如離子回旋共振等）逐漸被應用于化學領域，高精度測量化學反應速率得以實作。作為相關研究的先驅者，美國化學家John Brauman利用質譜儀測量了大量有機分子的反應速率常數，發現許多氣相反應的速率遠高于相應的液相反應。到了80年代，電噴霧電離（Electrospray Ionization）技術誕生，利用高電壓将液體電離成帶電微滴，可産生包含有特定反應物帶電離子的水微滴，并可直接被送入質譜儀中進行分析，其發明者美國化學家John Fenn也是以獲得了2002年的諾貝爾化學獎。

以質譜儀為中心，研究者從上世紀90年代開始對離子反應進行研究，探索其在醫藥、生物化學和有機化學等領域的應用。在這期間，他們測量多種化學反應在水微滴的反應速率，初步顯示了水微滴在化學合成領域的潛力。2011年，他們創造性地利用酮類固醇和Girard試劑T的有機反應，首次清晰地展示水微滴的加速效果。随後，衆多學者開始嘗試将這一特性應用在化學合成中：他們的研究表明，許多化學反應在微滴中的反應速率遠大于其在水溶液中對應的速率，加速倍率最高能達到10量級。

随着研究的不斷深入，微滴化學的潛力被越來越多的學者發現。經過短短不到十年的發展，圍繞水微滴加速化學反應展開了機了解釋、反應類型、潛在應用等多方面的深入研究。同時，微滴化學的研究也促進了人們在固氮、二氧化碳轉換和生命起源等重要問題的了解，并有望探索新型的反應路徑，降低反應的活化能。通過利用水微滴，部分化學反應需要的實驗室條件從嚴苛的高溫高壓轉變為常溫常壓，在大大降低化學反應所需能耗的同時，提升了反應的安全性，使得化學合成向着更清潔、高效和安全發展。

03

“水微滴催化”成果顯著

研究發現水微滴可以對相當多種類的化學反應進行較大幅度的加速。例如，對Girard試劑T與酮類固醇等羰基化合物生成對應腙類化合物、Michael加成反應、脫水反應、席夫堿合成等加成消去反應；胺和硫化物等氧化還原反應；以及Mannich縮合等一系列有機合成反應。金屬離子催化的蛋白質折疊與反折疊動力學過程也被發現在水微滴中顯著加快。水微滴在這些微納尺度的化學反應中發揮了類似催化劑和活性中心的作用，成為了研究人員探索新型化學反應路徑和研究快速微合成等方面的有力工具。

下面讓我們通過水微滴加速有機合成及提供新型固氮方法來領略這些微滴的巨大應用潛力。

3.1 有機化學合成

有機反應作為建構許多關鍵工業産品和材料的基礎，在現代人類社會生産中扮演着至關重要的角色。其中，醛類氧化生成羧酸是最基礎和常見的有機反應類型之一，被廣泛地應用于化妝品、塑化劑、纖維、生物質衍生化合物以及藥品的生産中。可以說，烴類、醛類等化合物的氧化反應是将初級原料點石成金，得到高附加值産品的關鍵手法。然而，由于大多數醛類的化學性質較穩定，在工業上常用的醛類氧化方法通常需要使用包含過渡金屬強氧化劑，比如Cr(IV) 基的Jones氧化劑、Ag(I)基的Tollen試劑、Cu(II)基的Fehling氧化劑或者高錳酸氧化劑等。在長時間和大規模生産的需求下，這些傳統方法所帶來的高昂成本和對環境的危害是不可忽視的。

氧氣作為天然的氧化劑具有環境友好、廉價易得、原子使用率高等優良性質，如何利用氣态氧将醛類氧化生成羧酸是學術和工業界長期以來共同探索的熱門課題。

2018年，一研究團隊嘗試在水微滴中利用氧氣對多種醛類進行氧化生成對應羧酸的反應。實驗結果表明，在水-乙醇微滴和醋酸鎳催化劑的作用下，所測試的脂肪族、芳香族和雜環類醛化合物在溫和條件下，均可在30分鐘内被氧氣氧化形成對應的羧酸，産率62%-91%。以對叔丁基苯甲醛（4-tert-butylbenzaldehyde，分子式為CHO，是合成香料、染料和藥物等精細化學品的重要原料）為例，相同溫度、壓強等條件下，在往反應物溶液中鼓入氧氣氣泡的對照實驗中，相對應羧酸的産率不到1%，僅為微滴實驗的1/50。通過調整電噴霧噴嘴處所放置金屬網格的直徑和層數，研究發現反應産率随微滴直徑的減小而提升，并在直徑為3微米時達到最大值。相反地，當微滴直徑過大如90微米時，氧化反應産率僅有不到5%。微滴直徑與産率的關系證明了微滴對這些醛類氧化反應的加速作用發生在包裹微滴的氣-液界面上。

2019年，該團隊繼續報道了在水微滴中自發生成過氧化氫（HO）的現象，迅速引起了學術界的關注。雖然水微滴中自發生成HO的機理目前仍不明确，甚至引發極大争議（本文後面會介紹），但在此基礎上，研究團隊進一步在水微滴中示範了，在室溫條件下，不添加額外催化劑和氧化劑的Dakin氧化反應：羟基苯甲醛在水微滴中成功被氧化成為鄰苯二酚（分子式為CHO，由兩個羟基取代苯環相鄰位置的H所形成，是重要的化工原料，廣泛應用于農藥、醫藥、香料、染料、感光材料以及橡膠等行業）， 反應時間僅為0.1-13 毫秒。相反，其在水溶液中Dakin氧化反應需在加入過量HO氧化劑、且在強酸/強堿和高溫條件下才可進行。

盡管水微滴在實際的醛類氧化等有機合成上仍需要大量深入的研究，微滴所表現出來的優異催化效率和氧化性已經展示了其在化學合成領域的應用前景。

3.2 非生物方法合成生物分子

關于生命起源的問題，水微滴研究帶來了新的見解。生命起源的基本理論認為，最初海洋中存在的肽、核苷酸等基本的生物分子是生物起源的必要條件。地球上的生命起源于水，然而在生命誕生之前，地球表面被海洋所覆寫，環境中過多的水分子可能阻礙氨基酸之間的脫水反應，進而影響了肽的生成。生物體内的蛋白質合成依賴于各種生物酶催化功能，而最初在缺少酶的情況下，氨基酸是如何在自然環境下通過非生物方法轉化成簡單的肽分子是生命起源研究的關鍵問題。

科學家們研究了甘氨酸（Gly）和丙氨酸（Ala）在水微滴中的反應。實驗通過電噴霧電離産生僅包含甘氨酸或丙氨酸的水微滴，并在常溫常壓下擴散進入後端的質譜儀，研究人員發現在擴散中的水微滴内形成了雙肽（GlyGly或 AlaAla）。論文作者認為，是水微滴的氣-水界面提供了必要的“幹燥”條件，克服了液相中氨基酸脫水反應的熱力學障礙，進而可以在溫和且無催化劑的條件下促進氨基酸的縮合反應。

這一發現意味着，在早期的海洋環境中，水微滴可能在生命的誕生中扮演了關鍵的角色：通過其特殊的氣-水界面，為氨基酸的脫水反應創造了有利條件，進而促進了誕生生命所必需蛋白質的進一步合成。另外，核苷酸作為RNA合成的基本組成單元，在水溶液中的生成同樣為吸熱反應，其在水微滴中被發現可在鎂離子催化劑作用下在溫和條件下合成。這些發現使人們重新認識水在生命起源中的作用，也為未來的生命科學研究提供了新的啟示。

3.3 固氮與固碳

微滴化學的近期研究成果在固氮、碳封存等領域也展現了神奇的作用。固氮，是指将分子氮（N）轉化為氨或其他含氮化合物（如尿素[CO(NH)]）的過程。固氮過程所産生的氨、尿素等化合物後續可被加工制作為化肥，對農業生産具有重要作用。雖然空氣中富含氮氣（N），但N分子中的兩個N原子形成了非常穩定的N≡N三鍵，在通常條件下的反應活性很低。工業上大規模生産氨的所采用的方法被稱為哈伯（Haber–Bosch）法，需在高溫高壓的條件下，借助鐵基催化劑将N和H轉化為氨。據統計，由這一方法所産出化肥所促進的糧食産量養活了全世界約50%的人口，其發明者德國化學家哈伯（Fritz Haber）由此獲得了1918年的諾貝爾化學獎。然而世間安得雙全法，這項發明于100多年前的“古老”方法完美符合了大衆對化工生産的刻闆印象——實用、有效但高風險、高污染。據調查分析，每年僅合成氨反應一項便占了全世界總能源消耗的2%之多，其向大氣釋放的CO約為總排放量的1%。能夠大規模應用的綠色、高效的固氮方法，長期以來都是整個人類社會的迫切期望。對此，近期化學界相關成果有望提供“水微滴”版本的解決方案。

2023年4月，研究者們發現了一種在常溫常壓下将氮氣和水轉化為氨的方法。實驗通過超聲噴霧裝置将液态水打散形成直徑約為10微米的水微滴并通過N或空氣帶出，并在常壓條件下通過表面嵌有FeO和Nafion材料作為催化劑的石墨網格，固氮反應僅在水微滴接觸催化劑表面約0.2毫秒的時間内發生。另外，通過對溫度、電壓、毛細管直徑、水微滴直徑等條件的優化探索，團隊發現在不需要額外電壓和加熱的條件下即可達到良好的反應效率。

試想一下，倘若未來能實作在溫和條件下的大規模人工固氮反應，且沒有CO氣體的排放，甚至不需要消耗大量額外能源，那麼全世界每年可節約以億千瓦時為機關計量的能源消耗，減少千億噸CO氣體的排放。這對于緩解世界性的化石能源枯竭、氣候變暖等問題具有重大意義。

2023年12月，研究團隊進一步在之前工作的基礎上提出了一種利用水微滴将N和CO一步轉化為尿素的方法。同之前的實驗步驟相似，将産生水微滴噴霧裝置的噴霧氣體替換為等體積N和CO的混合氣體，使用CuBiO作為固體催化劑。質譜分析的結果顯示，N和CO在氣-液-固三相的催化體系中被成功地轉化為尿素。另外，在将水替換為甲醇後，尿素的質譜儀信号逐漸消失，說明了水微滴在反應中不僅作為H源提供了尿素分子的H原子，其内禀的特殊屬性也是驅動反應發生的關鍵因素。

04

加速機理：知其然仍不知其是以然

在令人驚訝的實驗現象背後，科研工作者也嘗試從各種角度了解水微滴加速化學反應的實體化學機制，提出了多種模型和猜想。然而，水微滴的微納空間尺度和超快反應的時間尺度對實驗及計算手段提出新的挑戰，其加速化學反應的微觀機理研究雖有一定進展，但還遠稱不上成熟，目前存在一定的争議。

4.1 氣-水界面及強電場

要想真正了解水微滴加速化學反應的原因，我們必須把握并建構現實的實體化學體系，涉及到微觀尺度下的水化學及界面科學。通過對比水微滴與液相水，我們可以發現其中端倪。

首先，水微滴與體相水最直覺的差別就是由于液體直徑減小所帶來的面積-體積比的增加，即機關體積水所對應氣-水界面面積的增加。在實驗中改變水微滴直徑，觀察反應速率的變化可以确定水微滴中氣-水界面對反應的影響。

水微滴另外一個重要的特點是在其表面形成的雙電層，以及由此在氣-水界面極薄的1-2埃（1埃=10 米）内産生的強電場。由基本的靜電場知識可知，電荷在電場内會受到電場力的作用，力的大小與電場強度成正比。當所處環境的電場強度足夠大時，分子中的化學鍵會發生活化甚至解離，帶電離子也可能會在電場作用下發生重排，進而促進相關化學反應的進行。換言之，隻有當水微滴表面的電場足夠強時，水微滴才有可能通過電場的作用來加速反應。是以，水微滴表面電場強度的實驗測量與理論計算對于水微滴加速化學反應的機理研究至關重要。

由于水微滴氣-水界面的特殊性，實驗上直接測量水微滴表面的電場強度存在諸多挑戰，如空間分辨率、測量靈敏度以及測量對體系引入的擾動等。直到2020年，斯坦福大學和哥倫比亞大學的團隊合作，利用受激拉曼激發熒光譜儀（SREF）測量振動Stark效應，得到水微滴表面的電場強度約為10 V/m量級。2022年，加州大學伯克利分校應用反應力場模型ReaxFF/C-GeM，通過分子動力學模拟了直徑為80-160埃的水微滴電場分布和變化。計算發現水微滴表面的電場呈現洛倫茲分布，平均值為1.6 ×10 V/m。以上實驗和理論的結果都指出，在水微滴的表面存在高達10 V/m量級的電場，足以激活或斷裂化學鍵。同時，法國國家科學研究中心的學者認為，微滴表面溶劑動力學重構産生的靜電勢漲落效應也不應忽視。

最近，大陸南開大學研究團隊利用水-氣界面産生的強電場，從實驗上實作了對Menshutkin反應的催化加速；另外，他們通過水微滴界面電場産生的超快電子轉移，實作了脫鹵反應。

帶電微滴也可以作為天然的微型電池，驅動包含水的化學反應。最近，廈門大學報道了将帶電微滴作為微型電化學電池，成功實作了多電子的CO還原反應，并最終生成乙醇。是以，許多學者認為水微滴在界面處存在的強電場是促進化學反應發生的重要因素之一。

4.2 水微滴表面電荷的來源

盡管實驗和理論的研究給出了一緻的水微滴表面電場強度，然而，表面電場的建立歸根結底是由于水微滴表面正負電荷分布所形成的雙電層。這些正負電荷的來源和存在形式還具有一定的争議，主要分為水分子電離和氫鍵電荷轉移兩種觀點。

水分子電離即認為在水中所存在的H和OH離子是由HO分子自發電離而成。然而，近期關于水結構的研究揭示了在微滴表面，相比于低機率（～0.0001%）的水電離，氫鍵供體中的電子有2%的幾率轉移到受體中，形成帶電水分子對，即HO + HO→HO + HO。根據電荷轉移的機率，可以推算出每個氫鍵的平均電荷轉移量為 ±0.02 e。

近期一項基于二階微擾理論的QM/MM模拟，發現水微滴表面的水分子之間存在持續的非均勻的電荷轉移，單個界面水分子的電荷遷移量最高能達到 ±0.2 e，遠高于之前電荷轉移機率的估算，因而産生了大量的部分帶電水自由基。對大氣中重要的CI（Criegee intermediates）分子與水微滴的反應計算表明，界面電荷轉移提高了CI分子與水分子的反應活性，大大降低反應活化能，促進反應快速發生。

4.3 其他機制

除了水微滴在氣-水界面處存在的強電場外，還存在其他加速化學反應的可能機制：

1）更低的溶解能。理論認為反應物在水微滴中發生時隻需要在氣-水界面處部分溶解，進而降低了反應物完全溶解的能壘。

2）反應物分子在氣-水界面的有序排列。實驗和理論研究都指出，由于水微滴表面的電場，部分反應物離子或中間體會沿特定方向形成有序排列。反應物分子的有序排列會降低反應初态的熵并相應地增加吉布斯自由能，進而減小整體反應的自由能變化。

3）水微滴的快速蒸發。随着水微滴在空氣中的快速蒸發，水微滴體系中的反應物濃度會顯著提高，進而使化學平衡正向偏移。

簡而言之，目前發展的水微滴加速化學反應的機了解釋主要圍繞氣-水界面的作用進行。當然，反應物在水微滴中的存在形式，以及反應過程中水微滴與反應物産物的互相作用等因素，也是影響反應速率的重要原因。

4.4 争鋒相對：自發性生成HO機理的學術争議

Z教授帶領的團隊報道的水微滴中自發生成HO，是近年微滴化學發展的重要發現之一。通常，由水分子産生HO的化學反應需要吸收大量的熱量，而“自發”意味着反應的自由能為負，在過程中放出熱量。這一反常的化學現象迅速引起了學術界的關注與質疑，關于HO生成具體機理仍在持續争論中。目前來說，探究自發性生成HO的主要難點在于水微滴中所生成的HO濃度極小，而HO有可能在實驗進行的各個階段通過不同種類的機制生成，極易在實驗過程中發生污染。現在已知的可能産生HO的途徑有：超聲噴霧的氣穴現象（cavitation），水微滴與固體表面（電離過程的毛細管）接觸，以及空氣中的氧氣和臭氧的氧化等。

水微滴的氣-水界面的強電場也被認為可以促進HO的生成。目前關于氣-水界面的作用的觀點分為兩派。一派認為可能是表面處的OH與OH自由基複合形成HO和一個自由電子；而另一派系認為，水微滴氣-水界面的化學反應勢能面改變更加合理，使得OH和H生成OH和H自由基成為了放熱反應，而兩個OH自由基複合最終生成了HO；阿蔔杜拉國王科技大學則認為HO的生成主要發生于水微滴與固體表面相接觸所形成的固體-水界面，排除了在氣-水界面發生反應的可能性。

目前，水微滴内HO自發性生成反應的機理尚不明确且面臨諸多研究難點。隻有精心設計實驗将其他幹擾因素排除之後，才可能确定某一單獨因素的貢獻。氣-水界面内部以及與固體-水界面的争論仍需要未來嚴謹的科學探索。

05

總結：挑戰與機遇并存

微滴化學自誕生至今不過十餘年，卻已迅速成為化學界的焦點。其研究範圍從最初的分析、合成迅速擴充到生物、醫藥、能源、催化等多個領域和學科。盡管水微滴的應用前景廣闊，但其微觀作用機理仍需深入研究和探讨。此外，雖然研究發現水微滴在溫和條件下可加速多種化學反應，但這些反應大多數屬于酸/堿催化，或者反應物含有氨基、酮類固醇等極性官能團。對于非極性分子的反應，水微滴沒有展示出明顯的加速效果，譬如非極性分子3,5-hexadienyl acrylate ester的Diels–Alder反應，實驗顯示大多數反應物剩餘。從應用方面講，難以大規模産生小體積的水微滴也是其面向實際應用的障礙之一。

未來，如何高效制備帶電水微滴和提高反應産量，或是決定微滴合成化學能否真正實作化合物大規模清潔、高效工業生産的關鍵因素。對于全球科學家而言，微滴化學的發展既是一項巨大的挑戰，也是一個難得的機遇。我們共同期待着水微滴化學的研究與應用在未來取得更多突破。

參考文獻

[1] Girod, Marion, et al. "Accelerated bimolecular reactions in microdroplets studied by desorption electrospray ionization mass spectrometry." Chemical Science 2.3 (2011): 501-510.

[2] Yan, Xin, Yin-Hung Lai, and Richard N. Zare. "Preparative microdroplet synthesis of carboxylic acids from aerobic oxidation of aldehydes." Chemical science 9.23 (2018): 5207-5211.

[3] Lee, Jae Kyoo, et al. "Spontaneous generation of hydrogen peroxide from aqueous microdroplets." Proceedings of the National Academy of Sciences 116.39 (2019): 19294-19298.

[4]Dan Gao, et ak. "Aqueous microdroplets containing only ketones or aldehydes undergo Dakin and Baeyer–Villiger reactions." Chemical Science 10.48 (2019): 10974-10978.

[5] Holden, Dylan T., Nicolás M. Morato, and R. Graham Cooks. "Aqueous microdroplets enable abiotic synthesis and chain extension of unique peptide isomers from free amino acids." Proceedings of the National Academy of Sciences 119.42 (2022): e2212642119.

[6] Nam, Inho, Hong Gil Nam, and Richard N. Zare. "Abiotic synthesis of purine and pyrimidine ribonucleosides in aqueous microdroplets." Proceedings of the National Academy of Sciences 115.1 (2018): 36-40.

[7] Song, Xiaowei, Chanbasha Basheer, and Richard N. Zare. "Making ammonia from nitrogen and water microdroplets." Proceedings of the National Academy of Sciences 120.16 (2023): e2301206120.

[8] Xiong, Hanqing, et al. "Strong electric field observed at the interface of aqueous microdroplets." The journal of physical chemistry letters 11.17 (2020): 7423-7428.

[9] Hao, Hongxia, Itai Leven, and Teresa Head-Gordon. "Can electric fields drive chemistry for an aqueous microdroplet?." Nature communications 13.1 (2022): 280.

[10] Martins-Costa, Marilia TC, and Manuel F. Ruiz-López. "Electrostatics and chemical reactivity at the air–water interface." Journal of the American Chemical Society 145.2 (2023): 1400-1406.

[11] Song, Zhexuan, et al. "Harnessing the High Interfacial Electric Fields on Water Microdroplets to Accelerate Menshutkin Reactions." Journal of the American Chemical Society 145.48 (2023): 26003-26008.

[12] Zhu, Chenghui, et al. "High Electric Fields on Water Microdroplets Catalyze Spontaneous and Fast Reactions in Halogen-Bond Complexes." Journal of the American Chemical Society 145.39 (2023): 21207-21212.

[13] Ben-Amotz, Dor. "Electric buzz in a glass of pure water." Science 376.6595 (2022): 800-801.

[14] Liang, Qiujiang, Chongqin Zhu, and Jun Yang. "Water Charge Transfer Accelerates Criegee Intermediate Reaction with H2O–Radical Anion at the Aqueous Interface." Journal of the American Chemical Society 145.18 (2023): 10159-10166.

[15] Colussi, Agustín J. "Mechanism of Hydrogen Peroxide Formation on Sprayed Water Microdroplets." Journal of the American Chemical Society (2023).

[16] Gallo Jr, Adair, et al. "On the formation of hydrogen peroxide in water microdroplets." Chemical Science 13.9 (2022): 2574-2583.

來源：返樸

編輯：藍多多

轉載内容僅代表作者觀點

不代表中科院實體所立場

如需轉載請聯系原公衆号