膿毒性休克的腸内營養：呼籲轉變範式思維

膿毒性休克的腸内營養：呼籲轉變範式思維

重慶大學附屬惡性良性腫瘤醫院重症醫學科 何藹婷

重症行者翻譯組

綜述目的：

确定目前用于評估膿毒性休克患者腸内營養的依據，概述建立腸内營養不耐受（enteral feeding intolerance，EFI）的危險因素，描述膿毒症休克患者建立腸内營養面臨的難題，腸内營養不耐受的定義，并确定用于指導腸内營養治療的床旁監測手段。

最新發現：

NUTRIREA-2和NUTRIREA-3的試驗結果更好地闡述了循環性休克危重患者腸内營養的劑量。在這兩項試驗中，随機接受早期标準劑量腸内營養的膿毒性休克患者胃腸道并發症發生率更高。與其他納入了循環性休克患者的随機對照試驗結果相比，NUTRIREA-2和NUTRIREA-3的患者腸缺血發生率更高，病情更重，并且在使用較高基線劑量血管活性藥物的基礎上接受了全劑量腸内營養治療。這些試驗結果提示疾病的嚴重程度、血管活性藥物劑量以及腸内營養劑量能影響臨床預後。

摘要：

早期建立腸内營養有利于維護腸道屏障功能，然而如果在腸道低灌注的情況下建立腸内營養所帶來并發症（例如腸缺血）的風險将抵消掉這些益處。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3試驗的結果證明在危重症早期急性階段，腸内營養支援需遵守“少即多”的政策。在缺乏床旁評價工具來指導膿毒性休克患者開始和推進腸内營養的情況下，必須通過考慮血管升壓藥的劑量、腸内營養劑量和疾病的嚴重程度，并權衡引入腸内營養對維護腸道屏障功能的益處與危害風險。

引言：

膿毒性休克以病原體相關蛋白分子介導的異常免疫和發炎反應進而引起的循環、細胞及代謝異常，臨床上可以通過在感染基礎上需要使用血管活性藥物維持循環來識别。很多膿毒性休克患者接受機械通氣進而需要人工喂養。低血壓危重症早期急性階段的症狀，表現為驗證、分解代謝和蛋白水解增加，但同時也是腸道黏膜水腫受損的機會視窗期。

對于膿毒性休克患者來說，尋找腸内營養最佳時機、途徑和劑量的結果令人沮喪，而且往往是錯誤。盡管近年來大型偶中心随機對照研究已經闡明了膿毒症休克早期建立腸内營養的作用、時機和劑量，但由于ICU患者存在異質性、具有不同的營養需求、耐受性以及疾病的嚴重程度，是以無法建立一個全面的營養治療方案。是以并不是針對所有的ICU患者建立單一的營養政策，而是通過評估每位患者接受腸内營養的獲益、風險以及耐受程度後決定。

本綜述的目的是評估膿毒性休克患者早期營養治療劑量和腸内營養不耐受危險因素的證據，描述膿毒性休克患者啟動腸内營養治療面臨的難題，評價腸内營養不耐受以及床旁監測手段對指導營養治療的意義。

目前評價循環性休克患者營養的證據

2019年歐洲腸外和腸内營養學會危重症護理營養指南指出，“由于目前沒有進行幹預研究，是以針對接受血管升壓藥或非藥物治療的膿毒性休克患者無法提出擁有循證支援的建議'。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究更好的揭示了在循環性休克危重症第一周的患者中所氣道的作用以及合理劑量。

NUTRIREA-2多中心研究随機抽選了4000名機械通氣患者，其中有三分之二為膿毒性休克，在危重症第一周接受早期全劑量腸内或腸内營養并把28天死亡率作為主要研究結果。兩組之間死亡率沒有差異。但是相較于腸外營養，接受腸内營養治療組的患者嘔吐（34 vs. 24%, P≤0.0001）、腹瀉（36 vs. 33%, P=0.007）以及臨床治療腸缺血（2 vs. <1%, P=0.007）的發生率更高。

最近，NUTRIREA-3多中心研究納入了以膿毒性休克為主的3000多名機械通氣患者并随機分為限制熱卡喂養（6kcal/kg.day）及标準熱卡喂養（25kcal/kg.day）并評價兩組間90天死亡率為主要研究結局。在此項研究中有超過75%的患者接受了腸内營養治療。研究結果發現兩組間90天死亡率沒有差異，但和标準劑量相比，限制熱卡組停用血管活性藥物的時間（風險比1.07,95%置信區間0.99-1.15，P=0.05）以及ICU死亡率（32.7 vs. 29.5%，P=0.051）。均有改善。然而NUTRIREA-2研究發現，與早期限制熱卡喂養相比，标準熱卡喂養患者的嘔吐（25.5 vs. 20.2%，P < 0.001）、腹瀉（33.3 vs. 28.9%, P=0.004）和腸缺血（1.8 vs. 0.9%, P=0.030）發生率更高。

同時NUTRIREA-3研究還發現接受早期标準熱卡喂養的患者發生非胃腸道相關并發症風險更高，其中包括；低磷血症（61.3 vs.53.5%, P < 0.001）、高血糖（随機血糖13.6 vs.11.6mmol/L，）、液體過負荷、機械通氣時間延長（6 vs. 5天, P=0.007）。

NUTRIREA-2和NUTRIREA-3試驗是目前最大的随機對照試驗，分别評估了危重症患者在早期急性休克階段的營養治療途徑和劑量。研究結果并沒有證明限制熱卡喂養由于标準熱卡喂養，而提示了早期的标準全劑量熱卡喂養對循環性休克的患者是有害的。在兩項研究中早期接受标準劑量熱卡支援的患者腸缺血發生率明顯高于以往的研究報道。在納入了接受腸内營養的循環性休克危重患者的回顧性、前瞻性觀察和随機對照試驗中，腸缺血率為0.3%。另一項随機對照試驗TARGET中，研究了随機抽取的3900多名危重患者，其中有接近三分之二的患者存在循環性休克，在危重症的第一周随機接受強化營養或正常營養治療。在入ICU的15小時内進行随機配置設定後的1小時内開始給予腸内營養，該研究提供了比NUTRIREA-3更高劑量的一樣支援。但在NUTRIREA-3研究的27名（1.8%）患者中觀察到了腸缺血，而在TARGET試驗的3957名患者中隻有2名（0.05%）患者發生了腸缺血。同樣的CALORIES随機試驗抽取了超過80%的危重患者第一周接受早期腸内或腸外營養。在随機接受早期腸内營養（平均15.5kcal/kg.day）的1197名患者中，有1名（0.08%）患者出現了可疑的腸缺血表現。

1.疾病嚴重程度、血管活性藥物和腸内營養劑量與預後之間的關系

疾病嚴重程度、血管活性藥物劑量以及滿足腸内營養目标而提供的熱卡和蛋白質劑量與胃腸道并發症的發生率相關，特别是在NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究中高腸缺血發生率。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究代表了一組特定患者。NUTRIREA-2患者SOFA平均基線得分為11（±3）分而NUTRIREA-3中位基線評分為10分（IQR 8-13）。在一項前瞻性多中心觀察研究中Flordelis-Lasierra發現SOFA評分水準與腸内營養相關并發症相關。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究死亡率均超過40%而相比之下CALORIES和TARGET的死亡率均在40%以下。

2. NUTRIREA-2和NUTRIREA-3的患者均接受了超過0.5ug/kg.min去甲腎上腺素劑量，這明顯超過了其他關于休克患者腸内營養的研究。有證據表明低劑量去甲腎上腺素患者使用腸内營養能夠改善臨床預後，而接受高劑量去甲腎上腺素的患者腸内營養可能會促進腸内營養不耐受和胃腸道功能障礙。在按照去甲腎上腺素劑量對休克患者進行分層的最大規模觀察性研究中，Ohbe等人發現低（OR 0.84,95% CI0.77-0.93；＜0.1ug/kg.min）中（OR 0.77,95% CI0.68-0.86；0.1-0.3ug/kg.min）劑量去甲腎上腺素患者早期腸内營養能夠降低死亡率，而接受高劑量（OR 0.96,95% CI0.81-1.14；＞0.3ug/kg.min）去甲腎上腺素的患者卻沒有降低死亡率。目前并沒有關于早期腸内營養劑量的報道。Sabino等在針對319名接受腸内營養患者的回顧性觀察研究發現使用去甲腎上腺素（最高劑量0.16ug/kg.min）和沒有使用血管活性藥物的患者相比，兩組間腸缺血和嘔吐的發生率沒有差異，四例發生腸缺血的患者有兩名未使用血管活性藥物。在一項觀察性研究中，Wang等将66名循環性休克（80%為感染性休克）是否發生腸内營養不耐受進行分組發現去甲腎上腺素劑量超過0.2ug/kg.min能夠預測腸内營養不耐受，其敏感度為88%。Qi等人發現能夠耐受腸内營養的患者去甲腎上腺素用量較低（0.23（±0.7）vs.0.28（±0.1）ug/kg.min，P=0.049）。

3. 完全腸内營養即接近于目标熱卡和蛋白劑量與腸内營養不耐受和非閉塞性腸缺血（nonocclusive bowel ischemia，NOBI）相關。EFFORT中的一項隊列觀察研究發現接受機械通氣的膿毒性休克患者（去甲腎上腺素劑量0.3ug/kg.min）在接受13.5kcal/kg.d的早期腸内營養治療後ICU住院天數、撤離血管活性藥物及未機械通氣天數沒有改善。在一項試驗性随機對照試驗中，在機械通氣膿毒性休克患者早期腸内營養與未啟動腸内營養相比，腸内營養組接受去甲腎上腺素的中位劑量為0.08ug/kg.min（IQR 0.05-0.25）。與早期腸内營養組相比未啟動腸内營養的患者胃腸道并發症發生率更高，但無腸缺血的報道。

膿毒性休克患者啟動腸内營養的難題

腸道内的生化、實體以及免疫屏障能夠抵禦腸道内病原體并且維持維持腸道的抗炎反應。膿毒性休克相關的免疫和發炎通路的激活會引發細胞因子風暴。例如惡性良性腫瘤壞死因子、白介素-1和白介素-6等細胞因子會破壞腸道黏膜屏障。

腸道微生物群與其他器官建立了共生軸，包括大腦（腸-腦軸），心髒（腸-心軸）和肝髒（腸-肝軸）。而膿毒性休克的病理生理改變以及治療措施（例如抗生素的使用）會促進長襖生态失調。腸道微生态失調會破壞與其他器官的互相作用，這表明腸道在下遊并發症中起着核心作用。目前已證明腸道屏障功能受損和生态失調會導緻腸源性發炎反應。腸道屏障被破壞會導緻通透性增加、粘液層變薄并加速腸上皮細胞的凋亡。全身發炎反應綜合征引起的腸道微生物菌群的病理改變被稱為“腸源性膿毒症”随後的病理生理學改變會導緻多器官功能衰竭。

滋養腸道黏膜（與腸内營養）的益處在于能夠維持腸道微生物穩态、維持腸道屏障的防禦功能以及促進并維持腸道适當的免疫反應。不建立腸道一樣會導緻腸道廢用相關的不良後果。

相反膿毒性休克的危重患者（接受血管活性藥物）啟動腸内營養會增加腸内營養不耐受和胃腸道功能障礙的風險。Klanovicz等人用歐洲重症監護醫學會的急性胃腸道損傷（AGI）标準評估163名感染性休克機械通氣患者且發現AGI在ICU入院的第一周發生率最高。有87%的患者存在急性胃腸道功能損傷的風險或相關功能障礙，而12%的患者發生率急性胃腸道功能衰竭、此類患者普遍心率更高且平均動脈壓水準更低。Heyland等人對超過15000名患者的分析發現，膿毒症與腸内營養不耐受相關（OR 1.34；95% CI 1.17-1.54），并且一旦發生腸内營養不耐受那麼每日死亡風險增加1.5倍（95% CI 1.4-1.6；P＜0.0001）。NUTRIREA研究發現NOBI是EFI中最嚴重的類型與高死亡率相關，但是如何預測仍具有一定挑戰性。

腸内營養不耐受的分級

胃腸道具有一系列功能，但其功能障礙的症狀隻限于一些傳統方式進行檢測，例如腸鳴音減弱、腹脹、惡心/嘔吐和停止排氣排便。然後EFI相關的臨床症狀可能和實際情況不相符合。雖然高達85%的危重患者會出現EFI相關症狀但實際上90%的患者都能夠成功建立腸内營養。在過去的十年裡，我們付出了巨大的努力來定義EFI但由于其表現和實際情況不相符合而使得此項政策實施困難。

更重要的是需要差別兩種與預後相關的不同程度的胃腸道功能障礙。低風險胃腸道功能障礙床旁檢查可能表現為腸鳴音減少、便秘、腹脹和惡心/嘔吐等症狀。高風險腸道功能障礙則表現為腹腔高壓、腹腔間隙綜合征和NOBI。值得注意的是低風險相關的症狀和體征可能是危重症患者發生高危胃腸道功能障礙的早期表現。

床旁和生化檢查評估胃腸道功能用以指導營養治療

目前還沒有能夠用來預測EFI和胃腸道功能障礙的床旁及生化名額。目前一項概括性綜述發現沒有用以監測危重患者胃腸道功能的金标準。在最近一項評估NOBI生物标志物準确性的系統性綜述中，Reintam-Blaser等人發現18個生物标志物對預測NOBI缺乏敏感性和特異性。Franzosi等收集了141例耐受和不耐受營養治療的膿毒性休克機械通氣患者的臨床資料，在12小時時，皮膚斑駁評分是營養治療失敗的預測名額（相對風險（RR）1.28，95%CI 1.09–1.50），在48小時内，與耐受營養治療的患者相比，營養不耐受患者的斑駁評分、血清乳酸水準和去甲腎上腺素劑量更高。利用皮膚斑駁評分預測機械通氣膿毒性休克患者EFI是可信的但是仍需要進一步評估。

臨床醫生不能将低風險相關的症狀和體征作為開始或停用腸内營養的直接依據，而是應該在考慮到疾病嚴重程度及床旁檢測結果謹慎判斷。腹瀉作為常見的臨床表現存在一定問題，因為與20%的EFI或腸道功能障礙的病例相關。在ICU中腹瀉的原因往往與低容量失禁有關但這并不能代表真正的腹瀉。ICU腹瀉的原因通常與藥物相關，有超過60%的病例報道與山梨醇、導瀉藥物、灌腸、腸道治療中使用的栓劑、抗真菌或抗生素相關。此外有17%的腹瀉由艱難梭菌感染導緻。

胃殘餘量（gastric residual volumes，GRVs）是與腸内營養相關的任何不良事件的标志，包括惡心/嘔吐、胃排空延遲、反流、誤吸或肺炎。監測GRVs并不能防止反流或誤吸的發生，而其監測結果往往會影響腸内營養的啟動。胃腸功能障礙和EFI定義過度依賴于GRVs，應該盡量避免将其重新納入不耐受監測名額。胃腸道出血通常與腸内營養無關，其發生率反而會随着腸内營養而減少，因為腸内營養能夠促進黏膜血流、降低應激性胃炎的風險。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3試驗中未報告随機分組後胃腸道出血的發生情況，TARGET試驗中3957名患者中有4名（0.1%）和CALORIES試驗腸内營養組中1197名患者中有8名（0.7%）發生了胃腸道出血。

在沒有結合疾病嚴重程度的情況下，低風險相關體征與胃腸道運動和功能相關性差。它們的存在可能反映了胃腸道疾病以外的臨床因素，如聯合幹預、長時間卧床或使用某些藥物，包括麻醉劑和鎮靜劑。此外低風險相關症狀體征可能會随着腸内營養的建立而得到改善。早期提供腸内營養可以防止這些體征和症狀的出現，最大限度地減少腹脹、腸梗阻進展以及停止排便和排氣的風險。而延遲腸内營養可能會導緻這些症狀體征的加重。密切觀察患者在建立腸内營養後的反應性比提前幹預這些症狀體征可能對臨床醫生更有幫助。

總結膿毒性休克會破壞腸道屏障功能，而早期建立腸内營養對保護腸道屏障有益。在NUTRIREA-2和NUTRIREA-3試驗中，在危重症第一周為接受高劑量血管活性藥治療的大部分感染性休克患者提供早期全劑量營養，其腸道和非腸道相關并發症更多。是以為病情嚴重别個使用較高劑量血管活性藥物的患者建立早期全劑量腸内營養是有害的，并提出了以下問題：急危重症早期腸内營養的目标是什麼？膿毒性休克患者開始腸内營養需要評估益處（保留腸道屏障功能）和危害（包括NOBI在内的胃腸道功能障礙）。早期的評估應該考慮到三個關鍵因素：去甲腎上腺素劑量小于0.3ug/kg.min，腸内營養劑量小于總需求的25%，使用有效的危重程度評分系統評價預期死亡率低于40%（例如SOFA評分＜9分）。如果滿足這些條件則提示有早期成功建立腸内營養的可能性，并且可以通過給予限制劑量的腸内營養支援來減少并發症的發生并實作保護腸道黏膜和屏障功能的目标。而當監測不滿足上訴名額時臨床醫生應該警惕并發症發生的風險顯著增加。當合并有2項低位症狀和體征并當上訴三項因素中任何一條不滿足時，可能提示該患者為高風險人群。總而言之，NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究結果為急危重症早期急性階段“少即是多”的腸内營養政策提供了可靠依據。